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神奇“逆龄丸”NMN是什么?有什么功效?

nmn NMN官网 2周前 (01-04) 44次浏览 已收录 0个评论 扫描二维码
本文为维庚博士会员群课程总结

nmn 是什么?
你只要炒股,就会听说过这个神奇的“逆龄丸”或者叫“长生不老药”,曾经一度为股市追捧。当然你打开某宝,也能看到大量的这种产品。那么这个东西是什么?有没有这么神奇?安全性怎么样?怎么选?

NMN 是什么鬼? 
提到“烟酰胺”,女孩子很熟悉,因为各种化妆品早就使用这东西了,男性不熟悉是因为没有注意在各种功能饮料(红牛或者氮泵)里面就有“烟酰胺”或者叫“维生素 B3”。

烟酰胺单核苷酸(Nicotinamide mononucleotide,NMN)并不是烟酰胺。NMN 是一种天然的生物活性核苷酸,是维生素 B3(烟酰胺)的一种衍生物,分子量为 334 .221g/mol。NMN 存在两种异构体:α 型和 β 型,研究发现,只有β型 NMN 具有生物活性[1]。
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NMN 天然存在于各种食物中,比如每 100g 花椰菜、卷心菜中分别含有 0.25-1.12mg 和 0-0.9mgNMN;每 100g 牛油果、番茄中分别含有 0.36-1.6mg 和 0.26-0.3mgNMN,而每 100g 生牛肉中仅含有 0.06-0.42mg[2]。
 
NMN 作用机理是什么?
— 促进人体合成 nad+

NMN 的主要作用是 NAD+生物合成的中间体。在生物合成 NAD+ 的过程中,NMN 是细胞核来源的酶(烟酰胺单苷酸腺转移酶 1,NMNAT1 )和线粒体来源的酶(烟酰胺单核苷酸腺转移酶 3,NMNAT3)的重要原料[3],促进人体内 NAD+生物合成。
 
生化反应过程为 blabla……
【NR(烟酰胺核糖)通过 NR 激酶(NRK)介导的磷酸化反应合成 NMN,NMN 通过 NMN 腺苷酸转移酶(NMNATs)转化为 NAD+。NR 和 NMN 一样,都是 NAD+的前体,都能有效地促进 NAD+的合成。】
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NAD+是什么?
NAD+为什么会丢失?
身体丢失 NAD+对我们有什么影响?
 
咳咳,老夫认为,这就是中医说的“先天之精”嘛——烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)是在所有活细胞中发现的一种辅酶,它是细胞供应链专家,既促进氧化-还原反应,将电子从一个反应携带到另一个反应的酶的关键辅酶,又是其他酶的共同原料,参与细胞的新陈代谢。

衰老以及加速衰老的不良的生活方式(暴饮暴食、酗酒、暴晒、熬夜等)是造成体内 NAD+的逐渐衰减,进而导致代谢的改变和疾病易感性的增加。而通过补充 NAD+的前体进行预防和干预,可补充恢复细胞 NAD+水平,减轻与衰老相关的功能障碍,促进健康和延长寿命[4]。
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人体功能因为缺乏 NAD+而发生了不同程度的变化:DNA 受损,染色体端粒磨损(寿命变短),表观遗传学改变(调控基因表达 ON/OFF),线粒体功能异常(最常见的是人没有精神),自噬受损(人体垃圾清理受损),干细胞耗竭,细胞衰老,细胞功能异常,蛋白质稳态受损(体内的各种酶活性降低),大脑退行性改变(痴呆)等。
 
NMN 的研究历史
NMN 的研究工作正式启动于 2005 年,于 2011 年华盛顿大学圣路易斯分校今井真一郎教授与日本 OYC 共同开发研制,经历了 6 年的时间才获得 NMN 一点点样品。期间,上海第二军医大学廖朝玉教授在 2009 年获得了 NMN 治疗脑卒(中风)的专利。2013 年,哈佛医学院 David Sinclair 教授在期刊《cell》上发表了关于 NMN 逆转衰老的文章,并成立 Metrobiotech 公司,计划开发 NMN 抗衰老新药。2016 年,NMN 进行了临床试验,由日本庆应大学和华盛顿大学联合开展,评估单次服用 NMN 的安全性和长期(8 周)服用 NMN 的安全性,暂未发布不良反应和安全性问题的报告。次年,日本广岛大学也开展了临床试验研究长期口服 NMN 的安全性及对人体健康的影响,暂未发布不良反应和安全性问题的报告。此外,华盛顿大学正在进行膳食补充剂 NMN 对女性代谢影响的临床实验,暂未发布不良反应报告。今年 3 月,日本厚生劳动省将 NMN 列入“非医疗清单”,即允许其在食品生产中使用。
 
NMN 在抗衰老中起到怎样的作用与功效?
衰老是自然规律中不可避免的过程,不但身体外部出现肉眼可见的各种衰老状态,身体内部发生的各种疾病如癌症、心血管疾病、肾功能衰竭、II 型糖尿病、肥胖、高血压、视网膜变性等的发病率也随之增加。由于人类的平均寿命延长,预防与年龄相关的疾病就变得越来越重要。此时,NMN 进入人体后表现出的有效促进 NAD+合成的能力,在衰老和改善人类健康的领域研究中掀起了一股狂热的旋风——誉为“逆龄丸”和“长生不老药”。主要有哪些功效呢?

抗衰老研究表明,补充 NMN 促进 NAD+合成,可以为细胞提供能量,提升免疫力,加速组织修复和再生,从而使人体保持健康状态,延缓机体衰老。哈佛大学医学院的研究团队发现,22 个月大的老年小鼠口服 NMN 一周后,体内 NAD+水平增加,并使线粒体稳态和肌肉功能相关的关键生化指标恢复到相当于 6 个月大小的年轻小鼠状态,该成果发表在了期刊《Cell》上。同时,华盛顿大学医学院的研究团队也发现腹腔注射 NMN 可以促进小鼠体内 NAD+生物合成并增强胰岛素敏感性或胰岛素分泌来改善糖耐量减退,是饮食和年龄诱发的 II 型糖尿病的有效干预措施[5]。神奇“逆龄丸”NMN是什么?有什么功效? 
激活沉默信息调节因子 2 相关酶类沉默信息调节因子 2 相关酶类(Sirtuins)是一种 NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶,与多种细胞生物学功能有关,影响炎症、细胞生长、昼夜节律、能量代谢、神经元功能和应激抵抗等生理过程。哈佛医学院遗传学家 Kane A E 教授等人发现体内 NAD+水平会影响 Sirtuins 的活性,补充 NMN 提升细胞内 NAD+水平后,激活 Sirtuins,可以改善代谢、保护心血管等[6]。小鼠腹腔注射 NMN 可增加小鼠动脉 Sirtuin1 活性并逆转与年龄相关的动脉功能障碍和氧化应激,此外,还可以通过其他途径降低老年小鼠的氧化应激并改善血管功能,例如,NMN 也可以影响线粒体中 Sirtuin3 的活性,降低氧化应激,增强生理功能[7]。神奇“逆龄丸”NMN是什么?有什么功效?
修复 DNA 损伤研究表明,暴露于辐射的老年小鼠在口服 NMN 一周后,发现 DNA 损伤减少,该成果发表于期刊《Science》上[8]。体内 NAD+水平除了影响 Sirtuins 活性以外,它也是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 PARPs(Poly ADP-Ribose Polymerase)发挥作用的重要底物。PARP 是 DNA 修复酶,定位在细胞核内,应激条件下与 DNA 修复密切相关。随着年龄增长,NAD+水平下降,DNA 修复酶 PARP1 越来越多地被 DBC1(乳腺癌缺失因子 1)结合形成 PARP1-DBC1 复合物,该复合物会阻碍 PARP1 修复受损的 DNA。提高 NAD+水平会干扰 PARP1-DBC1 复合物形成,从而恢复 PARP1 的 DNA 修复活性。神奇“逆龄丸”NMN是什么?有什么功效?
支持代谢促能量产生新陈代谢,是生物体内维持生命的化学反应的集合,是生物体维持生命化学反应的总称。这些反应使得生物体能够生长和繁殖,保持它们的结构以及对环境作出反应。代谢是生物体不断进行物质和能量的交换过程,一旦物质和能量交换停止,生物体的生命就会结束。2019 年,马里兰大学医学院 Nina Klimove 教授等人研究发现,腹腔注射 NMN 使实验鼠大脑海马体中线粒体 NAD+水平显著增加,脑组织的能量分子 ATP 水平上升,从而提高了机体生物能量代谢。此外,NMN 还可以提高线粒体中抗氧化酶的活性,减少活性氧的产生[9]。2020 年,浙江工业大学颉孝贤博士等人研究发现,抑郁症模型小鼠口服 NMN 后,通过增加 NAD+水平,激活 Sirtuin3,改善小鼠大脑海马体和肝脏细胞中的线粒体能量代谢,从而减轻了抑郁症状[10]。神奇“逆龄丸”NMN是什么?有什么功效?
促进血管再生、保持弹性研究发现口服 NMN 可恢复老龄小鼠颈动脉逆转胶原蛋白 I、增加弹性蛋白并恢复了血管弹性,从而保持血管健康状态。研究表明,口服 NMN2 个月后,18 个月大的老年小鼠的毛细血管的数量和密度恢复到了年轻小鼠水平,静息时的肌肉灌注和溶解氧含量也增加,并且老年小鼠的运动耐力提升了 58%-80%,运动后的血液中乳酸水平下降。该研究成果发表在期刊《Cell》上[11]。神奇“逆龄丸”NMN是什么?有什么功效?
帮助减肥对于基因导致的遗传性肥胖的小鼠,NMN 和运动均能减肥,并且改善葡萄糖耐受性和线粒体功能。然而,NMN 改善脂代谢比运动更强,在肝脏脂肪分解代谢(Hadh)和合成代谢(Fasn)上显示出比运动具有更强的效果,因为注射 NMN 增加体内 NAD+水平从而激活 Sirtuins 蛋白,增加了肝脏脂肪的分解代谢和合成代谢[12 13]。神奇“逆龄丸”NMN是什么?有什么功效?
保护心脏健康研究表明,小鼠腹膜内注射 NMN,显著增加心脏中 NAD+水平,并防止缺血期间体内 NAD+水平的降低,NMN 保护了心脏免受缺血/再灌注损伤[14]。并且,短期腹腔注射 NMN 可以成功保护小鼠免受压力超负荷引起的心力衰竭,这是因为 NMN 保护了线粒体的超微结构,降低了活性氧水平,并防止了心脏细胞死亡[15]。神奇“逆龄丸”NMN是什么?有什么功效?
维护大脑健康 2019 年以来对 NMN 的研究发现,NMN 干预后,阿尔茨海默病模型小鼠和大鼠的认知和记忆可以得到改善。腹腔注射 NMN 对衰老小鼠大脑微血管具有明显的保护作用,NMN 可以减轻大脑微血管内皮氧化应激,改善内皮功能并挽救衰老小鼠皮质中的神经血管偶联(NVC)反应,有助于改善大脑皮质功能[16],并且神经血管功能也得到恢复,增加脑血流量,改善认知能力[17]。神奇“逆龄丸”NMN是什么?有什么功效?
改善血糖 NMN 不仅能促进胰岛素分泌,还能促进胰岛素作用。研究发现,肥胖小鼠和老年小鼠脂肪组织中 NAD+水平下降,与多器官的胰岛素抵抗有关。在特定酶失活导致胰岛素抵抗的模型小鼠饮用水中添加 NMN,可以逆转胰岛素抵抗和降低血浆中的游离脂肪酸浓度[18]。腹腔注射 NMN 通过提高 NAD+水平改善 II 型糖尿病小鼠的葡萄糖耐量和脂质分布,增强肝脏胰岛素敏感性并恢复氧化应激、炎症反应和昼夜节律有关的基因的表达[5]。受糖尿病影响的胰腺β细胞对系统性 NAD+下降和 NMN 给药非常敏感,单次注射 NMN(500 mg/kg)可增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌,从而改善年龄和饮食诱导的糖尿病小鼠。神奇“逆龄丸”NMN是什么?有什么功效?

骨密度、视力和免疫研究发现,小鼠长期(12 个月)口服 NMN(高达 300mg/kg),与不服用 NMN 正常衰老小鼠比较,口服 NMN 小鼠很快转化成组织中的 NAD+并有效消除了各种与衰老相关的生理衰退:防止衰老发胖、提升代谢、增加体力,改善胰岛素敏感性和血浆脂肪指标、改善视力、改善免疫功能、防止骨密度下降等等。且治疗过程中 NMN 无任何毒性和副作用[19]。
NMN 干预过的小鼠其骨骼肌线粒体氧化磷酸化增加,全身能量消耗增加,促进了体重减轻。与年轻动物相比,老年动物似乎对 NMN 治疗更敏感。由此可以推测,与年龄相关的 NAD+可用性下降可能会使老龄小鼠对补充 NMN 合成 NAD+更加敏感。因此,比较 NMN 在老年小鼠和青年小鼠中的作用是非常有意义的。神奇“逆龄丸”NMN是什么?有什么功效?
衰老引起的线粒体功能障碍 NAD+是线粒体生化反应的重要辅助因子,NMN 是 NAD+的前体。NMN 在干预缺血性小鼠模型实验中,发现 NMN 对缺血性脑损伤有显著的保护作用,并抑制缺血后海马线粒体的断裂。利用 NMN 靶向这些机制可能是治疗急性脑损伤和神经退行性疾病的一种新的治疗方法。神奇“逆龄丸”NMN是什么?有什么功效? 哪些人适合 NMN?NMN 最大的功效就是为全身细胞提供直接能量,这种线粒体能量物质其实功效非常广泛,归纳如下 1.抗衰老(精力不济,白天昏昏沉沉,晚上睡不好),改善心脑血管健康 2.减肥(改善糖脂代谢)或者高脂高血糖 3.抗氧化祛斑(长期服用可以祛老人斑,不是雀斑晒斑) NMN 每日剂量多少合适?目前,NMN 没有一个统一的剂量,一般来说根据经验,每日剂量在于 100-500mg 每日,每个人的反应略有不同,一般来说,每日 300mg 是一个合适的剂量。当然更高的剂量也有人试过,并未发现不良反应。 NMN 该怎么选?经常有人摸出一瓶包装高大上的 NMN 来问,一问价格几千块,那么几千块的 NMN 好在哪里?只能笑而不语……还是你们会玩。神奇“逆龄丸”NMN是什么?有什么功效? 结束语不论啮齿类动物还是人类的细胞 NAD+水平在老化过程中都会降低,NR 和 NMN 是现阶段最为推崇的可以有效合成 NAD+的补剂,但 NR 易降解为烟酰胺,可能引起生理不适,服用 NMN 没有发现在人群食用中出现危害的相关报道。截止目前,NMN 是更适合的作为抗衰老干预的保健品。 Enjoy! 参考文献:1.Yoshino, J., J.A. Baur, and S.I. Imai, NAD+ Intermediates: The Biology and Therapeutic Potential of NMN and NR. Cell Metabolism, 2017: p.S1550413117306708.2.Mills, K.F., et al., Long-TermAdministration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-AssociatedPhysiological Decline in Mice. CellMetabolism, 2016. 24(6):p. 795-806.3. Berger, F., et al., SubcellularCompartmentation and Differential Catalytic Properties of the Three HumanNicotinamide Mononucleotide Adenylyltransferase Isoforms. Journal of Biological Chemistry, 2005. 280(43): p. 36334-41.4.Rajman, L., K. Chwalek, and D.A. Sinclair, TherapeuticPotential of NAD-Boosting Molecules: The In Vivo Evidence. Cell Metabolism, 2018. 27(3): p. 529-547.5.Yoshino, J., et al., NicotinamideMononucleotide, a Key NAD+ Intermediate,Treats the Pathophysiology of Diet- and Age-Induced Diabetes in Mice. Cell Metabolism, 2011. 14(4): p. 528-536.6.Kane, A.E. and D.A. Sinclair, Sirtuinsand NAD+ in the Development and Treatment of Metabolic and CardiovascularDiseases. Other, 2018. 123(7).7.De Picciotto, N.E., et al., Nicotinamidemononucleotide supplementation reverses vascular dysfunction and oxidativestress with aging in mice. AgingCell, 2016. 15.8. Li, J., et al., A conservedNAD+ binding pocketthat regulates protein-protein interactions during aging. Science, 2017. 355(6331): p. 1312-1317.9.Klimova, N., A. Long, and T. Kristian, Nicotinamidemononucleotide alters mitochondrial dynamics by SIRT3-dependent mechanism inmale mice. Journal ofNeuroscience Research, 2019.10.Xie, X.A., et al., Nicotinamidemononucleotide ameliorates the depression-like behaviors and is associated withattenuating the disruption of mitochondrial bioenergetics in depressed mice. Journal of Affective Disorders, 2020. 263: p. 166-174.11.Das, A., et al., Impairment ofan Endothelial NAD+-H2S Signaling Network Is a ReversibleCause of Vascular Aging. Cell,2018. 173(1): p.74-89.e20.12. Uddin, G.M., et al., Nicotinamidemononucleotide (NMN) supplementation ameliorates the impact of maternal obesityin mice: comparison with exercise. ScientificReports, 2017. 7(1): p.15063.13.Uddin, G.M., et al., Head toHead Comparison of Short-Term Treatment with the NAD+ Precursor NicotinamideMononucleotide (NMN) and 6 Weeks of Exercise in Obese Female Mice. Frontiers in Pharmacology, 2016. 7.14.Takanobu, Y., et al., NicotinamideMononucleotide, an Intermediate of NAD+ Synthesis, Protects the Heart fromIschemia and Reperfusion. PlosOne, 2014. 9(6): p.e98972.15.Zhang, R., et al., Short-termadministration of Nicotinamide Mononucleotide preserves cardiac mitochondrialhomeostasis and prevents heart failure. Journalof Molecular & Cellular Cardiology, 2017. 112:p. 64.16. Tarantini, S., et al., Nicotinamidemononucleotide (NMN) supplementation rescues cerebromicrovascular endothelialfunction and neurovascular coupling responses and improves cognitive functionin aged mice. Redox Biology,2019.17.Kiss, T., et al., Nicotinamidemononucleotide (NMN) supplementation promotes neurovascular rejuvenation inaged mice: transcriptional footprint of SIRT1 activation, mitochondrialprotection, anti-inflammatory, and anti-apoptotic effects. Geroence, 2020. 42(2): p. 527-546.18. Maryam, G., et al., Overexpressionof Nmnat3 efficiently increases NAD and NGD levels and ameliorates age‐associated insulin resistance. Aging Cell, 2018. 17:p. e12798-.19. Mills, K.F., et al., Long-TermAdministration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-AssociatedPhysiological Decline in Mice. CellMetabolism, 2016. 24(6):p. 795-806.


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