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科学解读:NMN对糖尿病的作用

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近年来,罹患糖尿病等代谢相关疾病的人数迅速增加。
20 岁以上成人中,近 10%患有糖尿病,其中一半未得到诊断;每 13 人中就有 1 人出现糖耐量异常;每 6 个新生儿中,就有 1 个在孕期受到高血糖症的影响;每 8 秒就有 1 人死于糖尿病及其并发症……
科学解读:NMN对糖尿病的作用2019 年国际糖尿病联合会发布第 9 版《全球糖尿病地图 (IDF Diabetes Atlas)》显示:
目前全球糖尿病患者已达 4.63 亿;
中国国目前拥有 1.164 亿(未计入港澳台数据)糖尿病患者,位于世界首位。
科学解读:NMN对糖尿病的作用中国未确诊患者人数仍然是全球最多的,达 6500 万;
更为恐怖的是全球成人糖尿病患者中,50.1%竟不知道自己患病;
目前中国 65 岁以上的糖尿病患者已经达到 3550 万,预计到 2030 年将会增加到 5430 万,到 2045 年更是可能会增长到 7810 万。
 
尤其值得警惕的是,糖尿病发病的低龄化倾向越来越明显,且有将近 2/3 的糖尿病患者合并各种慢性并发症。在我国,糖尿病已成为继心脑血管疾病及癌症之后的第三位死亡原因,对人类的健康与生命构成严重威胁。
科学解读:NMN对糖尿病的作用糖尿病是在遗传因素和环境因素(包括热量摄入过剩、活动量不足、肥胖、心理压力过大等)的共同作用下,由于胰岛素分泌不足和(或)胰岛素抵抗而引起的糖、蛋白质及脂质代谢紊乱的种慢性、终身性疾病。

sirtuin 蛋白家族与糖脂代谢
在过去的十几年中,对 sirtuins 蛋白家族生物学功能方面的研究有了长足的进步,其中 SIRTI 是 sitin 家族中研究最多的一个成员。SIRTI 可以去乙酰化组蛋白,还可以去乙酰化很多重要的转录因子和调节蛋白,从而调控多种生物学过程。其中研究较多的是 SIRTI 在糖脂代谢中的作用,包括肝脏、肌肉、脂肪、胰岛和脑中非常精细和复杂的对脂代谢调控作用。
 
SIRTI 与胰岛素分泌
胰腺β细胞能够感受血液中的葡萄糖浓度,并分泌胰岛素。胰腺β细胞功能受损会导致 1 型糖尿病,且与 2 型糖尿病的发生部分相关。
SIRTI 是一种促进胰岛素分泌的重要调节蛋白。在小鼠胰岛β细胞中过表达 SIRTI 能够改善葡萄糖耐受性并增加葡萄糖诱导的胰岛素的分泌[1],而敲除 Sirtl 基因则会使葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能受损[2]。这些研究都发现 SIRTI 通过抑制解偶联蛋白 2(UCP2)的转录来抑制胰岛素的分泌。NAMPT 是 nad+合成过程中的限速酶,可以调节β细胞胰岛素的分泌,并且 SIRTI 很可能参与了这个调节过程[3]。具有 NAD 合成活性的 wlds 蛋白可以和 SIRTI 相互作用,并增加 NAD 的生物合成,激活 SIRTI,降低 UCP2 的表达,提高 ATP 水平,最终促进胰岛素转录和分泌[4]。这些结果都显示,调节 SIRTI 的活性可以用来调节胰岛素分泌,从而调节整体的葡萄糖代谢。

NAD+是 Sirtuins 的唯一底物
科学家对于 NAD+的研究由来已久。过去百年来,围绕 NAD+进行研究共产生过六位诺贝尔奖得主,因而 NAD+也被称为诺加因子。NAD+存在于人体每个细胞中,它参与物质代谢、能量合成、DNA 修复等多种生理活动。此外,人体内 NAD+含量与具有延长寿命和抑制衰老作用的 sirtuins 蛋白家族的活性密切相关, NAD+是 Sirtuins 的唯一底物。
科学解读:NMN对糖尿病的作用【研究 NAD+的诺贝尔奖获得者】
 
sirtuins 是一类依赖于 NAD+的去乙酰基酶,它们通过消耗 NAD+对蛋白质进行去乙酰化反应,从而改变蛋白质的活性,sirtuins 依靠这一能力在调节转录、能量代谢、细胞存活、DNA 修复、炎症和昼夜节律等方面发挥广泛的作用。sirtuins 正常活性的维持有助于延缓,甚至阻止代谢相关疾病的发生。
干预方向
随着年龄增长人体内天然存在的 NAD+消耗成倍增加,NAD+水平的成倍降低,以至于 Sirtuins 缺乏足够的活性。
科学解读:NMN对糖尿病的作用研究发现,及时为人体补充 NAD+,能充分激活长寿蛋白 Sirtuins 各个亚型的活性,从而对糖脂代谢起到正向干预,有效防治糖尿病。但由于 NAD+分子量过大,直接补充 NAD+无法穿透细胞膜进入细胞内部。
美国哈佛大学辛克莱尔(Dr. David Sinclair)博士和华盛顿大学的今井真一郎实验室先后独立证实了通过口服摄取一种天然存在于体内的 NAD+前体物质——nmn,可以有效提高血液、皮肤、肌肉,心脏,大脑等身体各个器官内的 NAD+含量,并显著抑制衰老引起的新陈代谢下降及体重上升。
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激活 Sirtuin 提供糖尿病防治新靶点
一系列关于 Sirtuins 蛋白家族的研究,越来越多的证据显示,未来以 SIRTI 为治疗靶向的研究进展将有助于内分泌与代谢疾病,如糖尿病等的治疗,在延长寿命、抵抗应激方面提供新的证据。SIRTI 作为基础的治疗,为预防糖尿病等疾病有着潜在的效应。

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参考文献:
[1] Moynihan KA, Grimm AA, Plueger MM, et al. Increased dosage of mammalian Sir2 in pancreatic βcells enhances glucose-stimulated insulin secretion in mice. Cell Metab,2005,2(2): 105-17
[2] Bordone L, Motta MC, Picard F, et al. Sirtl regulates insulin secretion by repressing UCP2 in pancreatic βcells. PLos Biol, 2006, 4(2): 210-20
[3] Revollo JR, Korner A, Mills KF, et al. Nampt/PBEFAVisfatin regulates insulin secretion in βcells as a systemio NAD biosynthetic enzyme. Cell Metab, 2007, 6(5): 363-75
[4] Wu J, Zhang F, Yan M, et al. WIds enhances insulin transcription and secretion via a SIRTI-dependent pathway and improves glucose homeostasis. Diabetes,2011, 60( 12): 3197-207

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